Ένα μονοπάτι, πολλές σπάνιες παθήσεις

Εάν κοιτάξετε προσεκτικά, θα δείτε δρόμους να συγκλίνουν σε πολυσύχναστες διασταυρώσεις: κόμβους όπου συγκλίνουν πολλές βιολογικές διεργασίες. Όταν ο σηματοδότης παρουσιάσει βλάβη ή όταν ένας δρόμος είναι κλειστός, οι επιπτώσεις γίνονται αισθητές σε ολόκληρο το σύστημα. 

Οι ομάδες Έρευνας & Ανάπτυξης της εταιρείας μας ερευνούν τα ελαττωματικά οδικά έργα σε έναν μεταβολικό κόμβο που ονομάζεται μονοπάτι GSL, όπου παράγονται και μεταβολίζονται κρίσιμης σημασίας συστατικά στοιχεία των κυττάρων, τα αποκαλούμενα γλυκοσφιγγολιπίδια (GSL).¹ Οι ερευνητικές ομάδες μας ανακάλυψαν ότι το μονοπάτι GSL αποτελεί σταυροδρόμι για πολλά Λυσοσωμικά Αθροιστικά Νοσήματα –σπάνιες γενετικές παθήσεις που οφείλονται σε ανεπάρκεια ενζύμων– και θέτουν τα θεμέλια για νέες θεραπείες.

Τα γλυκοσφιγγολιπίδια (GSL) είναι μόρια λιπιδίων που είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της σταθερότητας των κυτταρικών μεμβρανών. Το μονοπάτι GSL αποτελεί την εφοδιαστική αλυσίδα για αυτά τα συστατικά: πληθώρα νέων γλυκοσφιγγολιπιδίων διατίθενται κατ’ απαίτηση, ενώ τα γηραιά ή κατεστραμμένα γλυκοσφιγγολιπίδια απομακρύνονται και ανακυκλώνονται.

Το μονοπάτι GSL είναι μία σειρά από βιοχημικές αντιδράσεις, κατά τις οποίες μεταβολίζονται τα γλυκοσφιγγολιπίδια και μετατρέπονται σε νέα συστατικά των κυτταρικών μεμβρανών, όποτε αυτό απαιτείται. Ένα λιπίδιο με την ονομασία γλυκοζυλοκεραμίδιο (GL-1)² βρίσκεται σε ένα κρίσιμο σταυροδρόμι αυτού του μονοπατιού, όπου ένα ένζυμο ξεκινά τη διαδικασία παραγωγής του και ένα άλλο ένζυμο είναι υπεύθυνο για τη διάσπασή του. Όταν ο δρόμος είναι ανοικτός, τα γλυκοσφιγγολιπίδια παραμένουν σε ισορροπία. Ωστόσο, σε άτομα με ορισμένες γονιδιακές μεταλλάξεις, ένα μεταβολικό «μποτιλιάρισμα» μπορεί να οδηγήσει σε μη φυσιολογική συσσώρευση των γλυκοσφιγγολιπιδίων στα κύτταρα.³
 

Στα άτομα που πάσχουν από Λυσοσωμικά Αθροιστικά Νοσήματα, τα ένζυμα που μεταβολίζουν τα γλυκοσφιγγολιπίδια είτε δεν λειτουργούν σωστά είτε δεν είναι επαρκής η ποσότητά τους. Κατά συνέπεια, δεν είναι δυνατή η επαρκής διάσπαση των γλυκοσφιγγολιπιδίων, με αποτέλεσμα αυτά σταδιακά να συσσωρεύονται στα κύτταρα.⁴ Η συσσώρευση γλυκοσφιγγολιπιδίων μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτική κυτταρική βλάβη σε ζωτικούς ιστούς και όργανα, καθώς και σε άλλα συμπτώματα που μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση στην ποιότητα ζωής του ατόμου.

Οι επιστημονικές ομάδες μας ερευνούν τρόπους για την αποκατάσταση του μονοπατιού GSL, ώστε να μειωθεί η συσσώρευση των γλυκοσφιγγολιπιδίων και να αποκατασταθεί η ισορροπία. Οι συγκεκριμένες προσπάθειες αξιοποιούν τη σημαντική επιστημονική κληρονομιά της Sanofi, η οποία υπήρξε πρωτοπόρος στον τομέα των σπάνιων παθήσεων, παρουσιάζοντας τη δεκαετία του 1990, τις πρώτες θεραπείες που υποκαθιστούσαν τα ανεπαρκή ένζυμα. Οι θεραπείες ενζυμικής υποκατάστασης ουσιαστικά απομακρύνουν τα εμπόδια ώστε να αρχίσουν να κινούνται ξανά τα γλυκοσφιγγολιπίδια.
 

Η βαθύτερη κατανόηση του μονοπατιού GSL διανοίγει νέες προοπτικές στο πεδίο των Λυσοσωμικών Αθροιστικών Νοσημάτων. Οι ομάδες Έρευνας & Ανάπτυξης της εταιρείας μας ερευνούν αδιάλειπτα πιθανούς θεραπευτικούς παράγοντες που επικεντρώνονται στο μονοπάτι GSL για πολλές σπάνιες παθήσεις. 

• Σε άτομα με νόσο Gaucher, μεταλλάξεις στο γονίδιο GBA επηρεάζουν την δράση του ενζύμου β-γλυκοσιδάση, το οποίο μεταβολίζει το γλυκοζυλοκεραμίδιο (GL-1). Το ελαττωματικό ένζυμο προκαλεί τη συσσώρευση γλυκοσφιγγολιπιδίων κατά κύριο λόγο στο ήπαρ, στον σπλήνα, στον μυελό των οστών και μερικές φορές στον εγκέφαλο. Τα άτομα με νόσο Gaucher τύπου 3 (GD3), γνωστή και ως νευροπαθητική νόσος  Gaucher,⁵ μπορεί να εμφανίσουν βραδέως εξελισσόμενα συμπτώματα, σοβαρή κόπωση, διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα, πόνο στα οστά και κατάγματα. Οι επιστήμονές μας μελετούν τα πιθανά θεραπευτικά οφέλη της τροποποίησης του μονοπατιού GSL στον εγκέφαλο των ασθενών με νόσο Gaucher τύπου 3.
• Τα άτομα με νόσο Fabry, μία προοδευτική, δυνητικά απειλητική για τη ζωή κληρονομική σπάνια γενετική διαταραχή, μπορεί να εμφανίσουν επιπλοκές στους νεφρούς, στην καρδιά, στον εγκέφαλο, στη γαστρεντερική οδό και στο δέρμα. Η νόσος Fabry προκαλείται από μεταλλάξεις στο GLA, το γονίδιο που κωδικοποιεί την παραγωγή της α-γαλακτοσιδάσης Α, ενός ενζύμου που μεταβολίζει τα γλυκοσφιγγολιπίδια.⁶
• H γαγγλιοσίδωση GM2 περιλαμβάνει τρεις σχετιζόμενες κληρονομικές παθήσεις:  τη νόσο Tay-Sachs, τη νόσο Sandhoff και την παραλλαγή AB, οι οποίες αφορούν την ανεπάρκεια του ενζύμου β-εξοζαμινιδάση.⁷ Τα άτομα που πάσχουν από αυτές τις παθήσεις μπορεί να παρουσιάσουν προοδευτική καταστροφή των νευρικών κυττάρων στον εγκέφαλο, στη σπονδυλική στήλη ή και στα δύο σημεία.^8,9
• Τα άτομα με περίπλοκη κληρονομική σπαστική παραπληγία (GM2/GD2) εμφανίζουν ήπια έως μέτρια γνωσιακή διαταραχή και αναπτυξιακή υστέρηση. Η κληρονομική σπαστική παραπληγία προκαλείται από μία μετάλλαξη στο γονίδιο B4GALNT1.¹⁰

«Χαράσσουμε το δρόμο για νέες ανακαλύψεις στο συγκεκριμένο πεδίο, δουλεύοντας στο πλαίσιο ενός άκρως διασυνδεδεμένου ερευνητικού οικοσυστήματος με τη συμμετοχή Πανεπιστημίων, ερευνητικών ιδρυμάτων και φαρμακευτικών επιχειρήσεων, το οποίο έχει αφοσιωθεί στην ανάπτυξη του συγκεκριμένου πεδίου. Τα στέρεα επιστημονικά θεμέλια και η κουλτούρα καινοτομίας του τομέα Έρευνας & Ανάπτυξης της Sanofi έπαιξαν καθοριστικό ρόλο φέρνοντάς μας κοντά σε πιθανές νέες επιλογές για αυτούς τους ασθενείς, τις οποίες χρειάζονται επειγόντως». - Pablo Sardi, Global Head of Rare and Neurological Diseases Research 
 

Παραπομπές

1. Merscher S, Fornoni A (2014) Frontiers in Endocrinology 5:127; doi: 10.3389/fendo.2014.00127
2. Murugesan V, et al. (2016) Glucosylsphingosine is a key biomarker of Gaucher disease. American Journal of Hematology 91:1082–1089; doi: 10.1002/ajh.24491
3. Breiden B, Sandhoff K (2019) Lysosomal Glycosphingolipid Storage Diseases. Annual Review of Biochemistry 88:461–485; doi: 10.1146/annurev-biochem-013118-111518
4. Kingma SD, Bodamer OA, Wijburg FA (2015) Clinical Endocrinology & Metabolism 29:145–157; doi: 10.1016/j.beem.2014.08.004
5. El-Beshlawy A, et al. (2017) Molecular Genetics and Metabolism 120:47–56; doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.001
6. National Institutes of Health, U.S. National Library (2019) Genetics Home Reference: Fabry Disease. Accessed December 2021
7. Toro C, Shirvan L, Tifft C (1999) In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington; 1993-2020. Accessed December 2021 at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1218/
8. National Institutes of Health, U.S. National Library (2019) Genetics Home Reference: GM2 Gangliosidosis. Accessed December 2021
9. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2019) Generalized-Gangliosidoses-Information-Page. Accessed December 2021
10. Li TA, Schnaar RL (2018) Congenital Disorders of Ganglioside Biosynthesis. In: Schnaar RL, Lopez PHH, Eds. Progress in Molecular Biology and Translational Science156: 63-82; doi: 10.1016/bs.pmbts.2018.01.001